創傷性腦損傷（TBI）每年影響全球約 55-7400萬人，是年輕人死亡和殘疾的主要原因。因此，TBI 對個人、家庭和醫療保健系統具有深遠而持久的影響。由于致病因素、病因和管理的復雜相互作用，治療尤其具有挑戰性。TBI的一個特別可怕的表現是腦水腫，它使最初受傷后幸存下來的患者的死亡風險和殘疾幾率增加10倍。盡管 TBI 患者的治療是一個復雜的現象，但去甲腎上腺素（NA）一直是創傷診所治療低血壓和維持腦灌注壓的首選藥物。NA 收縮血管的能力導致血管阻力增加，這有助于升高血壓并保持對重要器官的充分灌注。
矛盾的是，臨床證據表明，在腦損傷后，血漿和腦脊液（CSF）中的NA會立即顯著上調。NA 的兩個可能來源是中樞腦干去甲腎上腺素能核和外周腎上腺髓質通過釋放到血液中。血漿 NA 在多種類型的損傷后增加到非常高的濃度，并且可能是創傷后 NA 的主要來源。
在一項新發表的研究中，使用“Hit-and-Run”小鼠模型詢問了 TBI 后腦水腫。觀察到腦水含量顯著增加;最初在同側半球，隨后在對側半球。對側半球細胞外液的微透析顯示，NA 在受傷后2小時波動較大并達到峰值。同時，淋巴系統（大腦的廢物清除途徑）涉及腦脊液通過大腦血管周圍空間的運輸，以促進溶質和多余液體的清除，該系統關閉，液體開始在大腦內積聚。這意味著腦水腫不是CSF內流增加的結果，而是受傷的大腦輸出多余液體的能力的結果。主要觀察結果是，基于α1、α2和β受體拮抗劑混合物給藥的泛腎上腺素能阻滯減輕或消除了雙側急性水腫。值得注意的是，泛腎上腺素能受體阻斷還增強了神經功能，包括莫里斯水迷宮測試在內的各種行為測定性能的改善證明了這一點。
該研究還深入探討了頸部淋巴引流在 TBI 中的作用，揭示了由于NA過度增加而導致其損害。研究發現，全腎上腺素能阻塞可顯著改善頸淋巴管將CSF和間質液從中樞神經系統 （CNS）排出的功能，淋巴管收縮力增加和淋巴外排速度加快證明了這一點。淋巴/淋巴系統的損害不僅會導致水腫，還會導致代謝廢物和細胞碎片的積累，這些碎片被困在大腦的間質空間內（如圖 1 所示）。反過來，細胞碎片的捕獲會引發神經炎癥和神經組織變性的惡性循環。有趣的是，在施用去甲腎上腺素能受體阻滯劑混合物后，我們使用高分辨率雙光子顯微鏡觀察到細胞碎片通過頸淋巴管從創傷后大腦中沖出。這表明泛腎上腺素能抑制劑的療效不僅僅是減輕水腫，還包括促進細胞碎片的清除和增強整體淋巴/淋巴功能。為了支持這一發現，其他研究報告說，腦膜淋巴管的紫外線照射或頸部淋巴管的物理結扎加劇了小鼠阿爾茨海默病模型中的認知障礙，突出了淋巴引流在大腦健康和功能中的關鍵作用。
在TBI之后，交感神經過度激活可以持續數周甚至數月，一直是幾項臨床研究的重點，但缺乏/缺乏對機制的理解阻礙了臨床實踐的改變。腦干釋放的NA調節交感神經功能，包括通過作用于 α1、α2 和 β 受體（歸類為G蛋白偶聯受體）來維持心血管節律。信號級聯反應通常涉及環磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A （PKA）上調，它們與其他因素一起導致胞質 Ca++ 增加，從而驅動心臟收縮力。中度至重度TBI特別誘發心動過速，其特征是心率加快以及心律失常，例如動脈顫動，這是 NA 激增的直接結果。新出現的臨床證據表明，NA 給藥可導致顱內壓升高、腦缺血和中風，而長期恢復和功能結果的改善很小或沒有改善。 隨之而來的TBI的交感神經風暴，可以表現為一系列額外的癥狀，包括體溫過高、呼吸急促、出汗和肌張力障礙——包括肌張力亢進或痙攣——并且可以擴展到運動異常，例如伸肌亢/屈曲姿勢，這些癥狀中的每一個都有一個獨特的受體介導的級聯反應，討論超出了本評論的范圍。
盡管 NA 對腦灌注壓有有益影響，但 NA 治療在實驗性 TBI 后增加了白細胞介素，超過了峰值。TBI后NA治療的另一個有害后果是NA治療期間和停藥后肌酐清除率降低。 10 血小板活化研究表明，臨床輸注的 NA 可能會影響血小板，可能促進微血栓形成。特別是在受傷后的第二周，TBI 患者的血小板表現出對 NA 暴露的高度敏感性，這與顱內壓升高和頸靜脈內血液飽和度降低相吻合。一項薈萃分析（15 項研究，12 721 名患者）表明，TBI后β阻滯劑的給藥與調整后的院內死亡率顯著降低、功能結果的改善和最小的不良反應有關。 一項初步研究表明 α1 阻斷在治療創傷后頭痛中具有預防作用。同樣，它的使用可以緩解延遲型 TBI 后癥狀、失眠和創傷后的噩夢。使用α2受體拮抗劑進行早期治療，α2受體拮抗劑通常用于逆轉其他藥物的鎮靜和鎮痛作用，可能會減少創傷后癲癇發作的機會。
簡而言之，許多其他研究指出了去甲腎上腺素能抑制在暴露于創傷性顱腦損傷后的有益作用，但缺乏機制見解。我們的臨床前研究提供了機制見解，指出
泛腎上腺素能阻塞的有益作用是減少腦水腫和通過淋巴/淋巴修復及時從大腦中清除細胞碎片的結果。
以上內容來源于PUBMED文章《Managing noradrenaline after traumatic brain injury》
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